[시사저널e=최성근 기자]?인투셀이 자체 개발 중인 항체약물접합체(ADC) 신약의 전임상 안전성 범위가 구체화됐다. 동물 독성시험에서 중증 독성이 나타나지 않는 최고용량(HNSTD)이 3mg/kg으로 확인됐다. 현재 진행 중인 임상 1상에서 실제 환자에게 투여할 수 있는 적정 용량을 확보할지 주목된다. 7일 관련업계에 따르면 인투셀은 ADC 신약후보물질 ITC-6146RO의 임상 1상을 진행하고 있다. 2021년 후보물질로 선정한 뒤 전임상을 거쳐 지난해 11월 미국 식품의약국(FDA), 12월 식품의약품안전처로부터 각각 임상 1상 시험계획을 승인받았다. 올 3월 국내 첫 환자 투여를 시작했다. ITC-6146RO는 ADC 개발에 널리 활용하는 토포아이소머레이즈1 억제제 계열 대신 듀오카마이신 계열을 암세포 사멸 약물로 사용한다. 듀오카마이신은 디옥시리보핵산(DNA)을 직접 손상시켜 암세포를 죽이는 강력한 세포독성 물질이다. 적은 양으로도 효과를 낼 수 있지만 정상세포에 영향을 미칠 경우 독성이 문제될 수 있다. 약효가 나타나는 용량과 독성 한계 사이에 충분한 간격을 확보하는 것이 중요하다. 회사는 안전 범위를 확인하기 위해 원숭이를 대상으로 3, 6, 9mg/kg 반복투여 독성시험을 진행했다. 3mg/kg은 HNSTD로 설정됐지만 6mg/kg과 9mg/kg 투여군에서는 시험 막바지 상태가 좋지 않은 동물이 각각 한 마리씩 나와 안락사 권고를 받은 것으로 파악됐다. 모바일 릴야마토 이에 회사는 3mg/kg을 HNSTD 기준으로 설정했다. HNSTD는 중증 독성이 나타나지 않는 최고 용량으로 사람에게 처음 투여할 용량 등을 설계할 때 활용한다. 단, 실제 독성 한계가 정확히 3mg/kg이라는 의미는 아니다. 시험에서 3mg/kg과 6mg/kg 사이를 세분화해 평가하지는 않았다. 실제 한계는 두 용량 사이에 있을 가능성이 있다는 분석이다. 절대적인 최고 투여량과 약효가 나타나기 시작하는 용량을 함께 비교해 안전 범위를 판단해야 하는 상황이다. 전임상에서 ITC-6146RO의 최소유효용량(MED)은 1~1.5mg/kg으로 나타났다. HNSTD 3mg/kg 대비 회사가 평가하는 TI는 2~3 수준이다. TI는 약효를 내는 용량과 독성을 견딜 수 있는 용량 사이 범위를 가늠하는 지표다. 수치가 클수록 약효를 유지하면서 투여량을 조절할 여지가 크다. 회사는 ITC-6146RO의 안전 범위가 획기적으로 확대됐다고 판단하지는 않는다. 일정 부분 개선된 정도로 보고 있다. 듀오카마이신처럼 세포 독성이 강한 약물은 약효가 나타나는 용량 자체가 낮아 독성 한계와 간격을 크게 벌리기 쉽지 않다는 분석이다. 이번 결과는 회사가 과거 공개한 9mg/kg 호중구감소증 관련 데이터와는 시험 방식이 다르다. 회사는 앞서 3, 6, 9mg/kg 투여에서 호중구감소증이 관찰되지 않았다는 전임상 결과를 제시한 바 있다. 온라인야마토게임 당시 9mg/kg 데이터는 단회투여 시험인 반면 HNSTD 3mg/kg은 반복투여 독성시험에서 도출됐다. 단회투여에서 특정 혈액학적 독성이 나타나지 않았다고 해서 반복투여에서도 같은 용량까지 견딜 수 있다는 의미는 아니라는 진단이다. 인투셀 관련 자료. / 표=김은실 디자이너 회사는 듀오카마이신의 강한 약효를 유지하면서 독성 부담을 낮추기 위해 자체 PMT와 오파스 기술을 적용했다. PMT는 항암물질 성질을 조절해 정상세포에 불필요하게 들어가는 것을 줄이는 기술이다. 오파스는 항체와 항암물질을 연결해 혈액 속에서 약물이 조기에 떨어져 나가는 것을 줄이도록 설계했다. 독성 관리 부담에도 기존 ADC와 차별화 전략을 위해 듀오카마이신을 선택한 것으로 풀이된다. 암세포 공격 방식이 다른 듀오카마이신을 활용하면 기존 ADC가 듣지 않는 환자에게 새로운 치료 선택지가 될 가능성이 있다. 단, 사람 대상으로 효과가 확인된 것은 아니다. 전임상에서 확인한 약효와 독성 사이 간격이 임상에서도 재현될지 주목된다. 현재 1a상은 전임상에서 확인한 HNSTD보다 낮은 용량에서 시작했다. 환자를 7개 용량 단계로 나눠 순차적으로 투여량을 높이는 방식으로 진행하고 있다. 이 과정에서 항암효과가 나타나는 용량과 독성이 투여량을 제한하는 지。을 확인해 후속 임상에 사용할 적정 용량을 결정할 계획이다. 인투셀 관계자는 "듀오카마이신처럼 약효가 강한 페이로드는 최소유효용량과 중증 독성이 나타나지 않는 최고용량 사이 간격을 크게 벌리기 쉽지 않다"며 "현재 진행 속도라면 연내 중간데이터를 확보할 것"으로 예상했다. 한계는 두 용량 사